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O valor prognóstico das mutações do proto-oncogene c-KIT em mastocitomas caninos cutâneos e subcutâneos

Por Alessandra Maria Dias Lacerda

O proto-oncogene c-KIT tem implicação na patogênese de várias doenças neoplásicas, incluindo tumores gastrointestinais estromais e mastocitose em humanos e mastocitomas em cães. Webster e colaboradores (2006) foram pioneiros em estabelecer a correlação da significância prognóstica entre mutação do c-KIT, localização e expressão da proteína KIT. A avaliação da localização da expressão se dá por exame imunohistoquímico, já descrito em outro artigo desse blog (clique aqui para conferir). Nesse texto iremos abordar a importância prognóstica da detecção de mutações específicas desse proto-oncogene.

A proteína KIT é o receptor da tirosina quinase produzida pelo proto-oncogene c-KIT, expresso em vários tecidos como células do glioblastoma, placenta, encéfalo, precursores eritroides, melanócitos, basófilos e mastócitos. A ligação a esse receptor KIT é feita pelo fator de células tronco (“Stem cell factor – SCF”), e é responsável pela indução de vários efeitos nos mastócitos, tais como proliferação, maturação, migração, degranulação, supressão da apoptose e adesão à fibronectina. Mastócitos neoplásicos podem apresentar receptores ativos independentemente da presença do fator de células tronco (SCF).

As mutações do c-KIT nos mastocitomas caninos foram identificadas em regiões de justamembrana, consistindo em duplicações internas em tandem (DIT) e deleções encontradas primariamente na porção 3’ do exon 11, menos frequentemente incluindo porções do exon 12 e intron 11.  Todas as mutações caracterizadas produzem a ativação por autofosforilação da proteína KIT na ausência do SCF ligante. Tipicamente a detecção das mutações DIT envolvem o uso da reação em cadeia da polimerase (PCR) do DNA genômico e a análise de seus produtos em eletroforese em gel de agarose – pode-se utilizar, para melhor acurácia, a eletroforese em gel de poliacrilamida.

A prevalência dessas mutações nos mastocitomas cutâneos variam amplamente entre estudos, geralmente entre 3 a 33%. Webster e colaboradores (2006 e 2007) encontraram uma prevalência de 15-16%. Já os estudos analisados por Cameron e colaboradores (2002) estimam que aproximadamente 30-50% dos mastocitomas cutâneos de grau II e III possuam mutações no proto-oncogene c-KIT – informação corroborada pelo estudo de Downing e colaboradores. Thompson e colaboradores não encontraram essas mutações em mastocitomas subcutâneos em uma amostragem de 60 cães.

O valor prognóstico desses achados também varia entre estudos, mas acredita-se que tanto mutações DIT no c-KIT e a localização aberrante da proteína KIT são associados a um pior prognóstico dos mastocitomas cutâneos quando comparados àqueles ausentes de mutação ou com localização normal perimembranosa da proteína. Uma consequência das mutações e localização proteica aberrante pode ser o aumento da proliferação e ciclo celular.

 

 

 

Referências

Cameron J. L. R., Grahn R. A., Chien M. B., Lyons L. A., and London C. A. Detection of c-kit Mutations in Canine Mast Cell Tumors using Fluorescent Polyacrylamide Gel Electrophoresis Journal of Veterinary Diagnostic Investigation Vol 16, Issue 2, pp. 95 – 100, 2004.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15053358

Downing, S., Chien M. B., Kass P. H., Moore, P. F., London C. H. Prevalence and importance of internal tandem duplications in exons 11 and 12 of c-kit in mast cell tumors of dogs. AJVR, Vol 63, No. 12, 2002.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12492288

Kiupel et al. The use of KIT and tryptase expression patterns as prognostic tools for canine cutaneous mast cell tumors. Vet Pathol,41, p.371-377, 2004. Erratum in: Vet Pathol, Vol 41, p. 543, 2004.
http://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1354/vp.41-4-371

Thompson J. J., Yager J. A., Best S. J., Pearl D. L., Coomber B. L., Torres R. N., Kiupel M., and Foster R. A.. Canine Subcutaneous Mast Cell Tumors: Cellular Proliferation and KIT Expression as Prognostic Indices. Vet Pathol, Vol 48(1), p. 169-181, 2011.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21160022

Webster , J. D., Yuzbasiyan-Gurkan V., Kaneene, J. B.,Miller R., Resaub J. H. and Kiupel M. The Role of c-KIT in Tumorigenesis: Evaluation in Canine Cutaneous Mast Cell Tumors. Neoplasia . Vol. 8(2), pp. 104 – 111, 2006.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1578516/

Webster JD, et al. Cellular proliferation in canine cutaneous mast cell tumors: Associations with c-KIT and its role in prognostication. Vet Pathol, Vol 44, p.298-308, 2007.
http://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1354/vp.44-3-298

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